Apuntes temas 7

Asignatura - Fonaments de psicobiologia. Otoño 2007. Grupo M1

Estos apuntes sólo tienen como objetivo su uso orientativo por parte de alumnos actualmente matriculados en este curso. Recuerda que los PDFs de las presentaciones están en el dossier virtual - este texto seguramente te será más útil como complemento de esas imágenes.

30- X-2007

tema 7 - desarrollo del sistema nervioso

segundo bloque del curso - más estructural y anatómico

veremos en este tema la ontogenia del sistema nervioso

como el resto del organismo, sufre una constante transformación, desde el embrión hasta la muerte. Nos vamos a centrar en el origen del sistema nervioso en el embrión y su desarrollo hasta las primeras etapas postnatales. En neuropsicología veremos etapas posteriores de la vida.

7.1 formación del tubo neural (primera estructura del sistema nervioso)

tres vesículas primarias y cinco secundarias.

origen de todo organismo - formación del zigoto o óvulo fecundado. Es una célula diploide (con información genética completa) procedente 50% de cada progenitor.

Durante los 9 meses de gestación tenemos dos procesos fundamentales.

- la mitosis. A partir de una célula, un organismo con billones de células

- cambios en la expresión génica. Son cambios a largo plazo - asociados a la especialización celular.

El cigoto es totipotente - todos los genes están activos (potencialmente). Es capaz de generar todos los tipos de células. A medida que se dan cambios en la expresión génica, las células tendrán más limitada su función.

A las dos semanas aprox de gestación el embrión tiene forma ovoide. Recibe el nombre de disco embrionario. A las tres semanas podemos diferenciar tres capas de células: el ectodermo, mesodermo, endodermo. A partir de esas tres capas de células se generan todas las células de un ser humano. A partir del endodermo: vísceras, principalmente. Y algunas glándulas. A partir del mesodermo, huesos, músculos, tejido conjuntivo, aparato circulatorio, renal, reproductor. La dermis (capa más profunda de la piel) también procede de aquí. Del ectodermo: sistema nervioso, y epidermis.

En la tercera semana desde concepción se inicia la formación de sistema nervioso. En el ectodermo se diferencia una zona más gruesa. Algunos libros lo llaman “neuroectodermo”. El proceso por el que se va a original el tubo neural recibe el nombre de neurulación. Esta zona más gruesa de ectodermo forma la primera estructura de tipo nervioso: la placa neural. En la placa neural habrá un crecimiento diferenciado, de manera que la parte central de la placa neural quedará deprimida, formando un surco. A ambos lados del surco hay un crecimiento mayor- formando dos pliegues (los pliegues neurales).

La neurulación consiste la transformación de la placa neural en el tubo neural. Los pliegues neurales se aproximan entre sí, hasta que se fusionan, formando el tubo neural. Al formarse el tubo neural, hay un grupo de células de la parte externa de los pliegues que se separarán del tubo y del ectodermo. Van a constituir las crestas neurales. Para que finalice correctamente la neurulación tendrá que sellarse los dos extremos del tubo. Neuroporo anterior o rostral. Neuroporo posterior o caudal. El anterior es el primero en cerrarse. Es la parte que va a generar el encéfalo. Ya hay decisiones tomadas a nivel de diferenciación genética. Si no se completa satisfactoriamente, tendremos un embrión con anencefalia. (día 26 de gestación) posteriormente se cierra el neuroporo caudal. Si no se da bien , tendremos spina bifida. Puede haber grados de afectación muy diversos - según si sólo se sueldan mal las vértebras, o si hay meninges y cordón emergente (día 28 de gestación). Todo el proceso de neurulación tiene lugar entre la tercera y la cuarta semana de gestación.

El tubo neural empieza hueco. Esa cavidad dará lugar a los ventrículos en el adulto. Las paredes del tubo son células - en interior es hueco. De las células se formarán nuestras neuronas y células gliales.

A partir de las paredes del tubo neural - se generará todo el sistema nervioso central.

De las crestas neurales se formará el sistema nervioso periférico.

Del interior hueco del tubo formaremos el sistema ventricular (sistema de cavidades huecas).

El tubo neural va a presentar un desarrollo en dos dimensiones. Uno es el desarrollo longitudinal. - que conduce a la aparición de las vesículas primarias (3). En el sentido radial - habrá procesos de proliferación, migración y diferenciación neuronal.

Primero tratamos el eje longitudinal:

la parte posterior (caudal) del tubo neural va a formar la médula espinal. esta región decimos que tiene una organización segmentaria. No va a haber una diferenciación lateral tan marcada como el cerebro . Va a haber una segmentación longitudinal(virtual) - cada segmento de médula se ocupa sensorial y motoramente de un trozo del cuerpo (tronco o extremidades - cada trozo se conocerá como dermatoma). La parte anterior o rostral del tubo presenta una organización suprasegmentaria - (mucho más compleja) - y dará a un lugar a un volumen importante en encéfalo (encefalización).

En la cuarta semana de gestación (incluso antes del cierre del neuroporo caudal) se observa que esta parte rostral del tubo neural se originan engrosamientos del tubo - sacos o vesículas. Son las tres vesículas primarias. Estas tres vesículas reciben el nombre de prosencéfalo (cerebro anterior), mesencéfalo (cerebro medio), rombencéfalo (cerebro posterior)

A partir de estas tres vesículas se formará todo el encéfalo. Entre la 4ª y 5ª semana de gestación, dos de las vesículas primarias se subdividen - con lo que tendremos 5 vesículas secundarias.

Cinco vesículas:

telencéfalo y diencéfalo (a partir de prosencéfalo)

mesencéfalo (no se subdivide)

metencéfalo y mieloencéfalo (a partir de rombencéfalo)

Esta vesículas, cuando se originan, se produce simultáneamente la curvatura del tubo neural en su región más rostral.

A partir de telencéfalo formaremos los hemisferios cerebrales - con todas sus estructuras. (inlcuido estructuras subcorticales, como hipocampo, amigdala o ganglios basales). En telencéfalo se organiza en dos hemisferios - y tendremos, por lo tanto tendremos dos cavidades o ventrículos. Ventrículos laterales (o primer y segundo ventrículo).

Diencéfalo: formará muchas estructuras - tálamo e hipotálamo son las que estudiaremos más. También se forma la retina, la neurohipófisis (parte nerviosa de la hipófisis). La epífisis. La parte hueca del tubo dará el tercer ventrículo (entre los dos tálamos).

A partir del mesencéfalo, se forman dos partes - el techo o tectum o tecto y el tegmento (suelo) del mesencéfalo. Substantia nigra - y otros. la parte hueca del tubo dará una cavidad bastante más estrecha que un ventrículo: el acueducto cerebral o de Silvio . El acueducto comunica el tercer ventrículo con el cuarto.

a partir de metencéfalo se generará la protuberancia (o puente o pons) y el cerebelo

a partir del mielencéfalo se forma el bulbo raquídeo - casi es una continuación de la médula espinal (algunos autores lo llaman médula oblonga).

El interior hueco de todo el rombencéfalo (tanto metencéfalo como mielecéfalo) forma el cuarto ventrículo. Este conjunto de ventrículos forma el sistema ventricular. Está lleno de líquido cefaloraquídeo.

La parte caudal del tubo neural dará la médula espinal.

El centro será hueco - conservando el canal raquídeo - epéndimo (comunica con el cuatro ventrículo).

El tejido nervioso es muy blando - y necesita líquido en centro y está suspendido en líquido para preservar mecánicamente.

7.2 procesos celulares: proliferación, diferenciación y migración

(dimensión radial del desarrollo - si antes hemos visto la longitudinal)

tres procesos fundamentales. proliferación, la migración y la diferenciación.

Desde la primera estructura que aparece en la tercera semana - aumenta enormemente el número y la complejidad de las estructuras celulares. El sistema nervioso pasa de casi nada - hasta unos 300 gramos en el momento del parto. (no sólo son células- también dendritas y axones largos ,etc)

La proliferación tiene su máximo entre la séptima semana de gestación hasta el quinto mes. En uno de los momentos álgidos se pueden formar 250000 neuronas (o precursoras) nuevas por minuto. la finalización de la fase más importante suele coincidir con la edad de gestación en la que el feto es viable. Por debajo del quinto mes es muy difícil que el niño pueda vivir fuera del claustro materno. La etapa última del embarazo hay riesgo de hipoxia y traumatismos.

En contra de lo que se creía - puede haber algo de proliferación incluso en adultos. (En regiones específicas - como por ejemplo el hipocampo, asociado a la memoria. Hipocampo: “grabadora” cerebral). Por lo general, las lesiones del SNC son irreversibles, cosa que indica la ausencia de proliferación. Entre séptima semana y quinto mes de gestación es donde tenemos la proliferación máxima.

Si cortáramos el tubo neural en cualquier punto, toda la pared está formada por células. Puedo distinguir dos zonas (inicialmente) - las más cercanas a los ventrículos, formando la zona basal o ventricular, mientras que las que están más hacia la superficie forman la superficie marginal, pial (la que va a estar en contacto con las meninges - y la interior es la pia madre) (en este momento aún no tenemos las meninges formadas)

La zona proliferante, donde se originan células por mitosis inicialmente corresponde a la zona ventricular - y las células migran por las células gliales radiales

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8-XI-2007

tres pelis nuevas colgadas en el dossier (formato .mov - Quicktime)

tres procesos celulares - proliferación, diferenciación y migración

extremo marginal o pial vs. la ependimática o ventricular

las células que forman la zona ventricular reciben el nombre de células madre o células progenitoras del sistema nervioso. Aún son capaces de dar cualquier tipo de célula de tipo nervioso (tanto neurona como célula glial). Cuando las células se dividen, van a emitir una prolongaciones que las van a unir a la zona ventricular y a la zona marginal. Durante el proceso de división las células desplazan su núcleo desde la zona ventricular hasta la zona marginal o pial, donde se va a producir la duplicación del ADN. Posteriormente el núcleo vuelve a descender hasta la zona ventricular y la célula se separa de la zona pial o marginal. En ese momento se producirá la mitosis (reparto del material genético duplicado). Las células se dividen en la zona ventricular. En intermitosis, se encuentran en la zona marginal. Esto hará que adquiera un aspecto estratificado - no todas las células se dividen a la vez, veremos células en cada momento del proceso. Por eso, la zona proliferativa decimos que la ventricular. Las células madre se multiplican o dividen hasta aproximadamente la séptima semana. De la séptima a la vigésima se sigue produciendo mitosis, pero recibe el nombre de neurogénesis - ya no se producen células madre, sino que se producen neuroblastos ( precursoras de las neuronas - aún no están diferenciadas).

neurogénesis -> neuroblastos (aún no tienen la morfología y diferenciacion de una neurona). Entre las células madre y los neuroblastos se producen cambios en la expresión génica - que limita y expecializa qué tipo de célula se podrá dar. También se pueden producir glioblastos - que algunos libros engloban en neurogénesis, otros lo califican de “gliogénesis”. Glioblastos - son esféricas, y no se parecen nada a una célula de Schwann ni a un astrocito - pero ya hay especializaciones en expresión génica que las encaminan hacia la glialidad.

migración:

los neuroblastos se generan en la zona ventricular. Muchos de los que se generan se mantendrán en la zona ventricular. Otros neuroblastos sufrirán un proceso de migración, por el que se desplazarán desde su lugar de origen (la zona ventricular) hasta su posición definitiva. La migración celular es un proceso activo (por parte de los neuroblastos) que requiere la colaboración de un tipo de glioblasto - la glia radial. Glia radial - soma en zona ventricular - con prolongación hasta zona pial. Los neuroblastos se adhieren a las células de la glia radial y se van a desplazar con un mecanismo similar a escalar una cuerda.

la migración neuronal es caractarística de algunas zonas del SNC. Por ejemplo, en la médula, en el hipocampo, y sobre todo, en las estructuras laminadas (por ejemplo una capa de células granulares, otra de piramidales, otra de multiformes, etc.) Esto es típico de las cortezas, la corteza cerebral y la corteza cerebelosa.

En general, mientras migra una primera generación de neuroblastos, una segunda generación de neuroblastos está formándose. Se irán formando capas sucesivas diferenciadas. Una capa posterior atraviesa una capa previa y se sitúa más cerca de la zona marginal. Mientras la perimera capa se diferencia y la segunda alcanza su posición, ya se está generando una tercera capa de neuroblastos. La tercera generación atravesará en su migración las primeras dos y se situará más cercana a la pia madre.

En las cortezas, las capas de neuronas más antiguas se situán mas cerca de los ventrículos, mientras que las más recientes se sitúan más cerca de pia madre (meninges). Por eso decimos que suelen seguir un patrón de dentro hacia fuera.

La migración (la ruta migratoria) es importante para determinar el tipo de neurona y sus futuras conexiones o sinapsis. Hay algunos tipos de trastornos - como dislexias que se deben a errores en la migración neuronal. “Heterotopias” es el término. En una resonancia veremos una diferencia en la disposición de materia blanca y gris. Muchos trastornos se sospecha que tienen origen en problemas del neurodesarrollo - como la esquizofrenia.

Diferenciación celular -

proceso por el que los neuroblastos se convierten en neuronas diferenciadas.

glia radial (glioblasto) - se transformarán principalmente en astrocitos (es la glia más abundante en el adulto)

neuroblasto a neurona - aparecen neuritas y se establecen conexiones

Todo proceso de diferenciación celular es proceso de cambio en la expresión génica. Es un proceso de expresión génica diferencial. Cada célula decide qué genes va a utilizar y cuáles inactiva. Por eso se dice que las células primero se “determinan” y luego se “diferencian”. Determinar quiere decir que se toman decisiones genéticas y metabólicas. Después esto dará como resultado diferencias morfológicas y fisiológicas - a partir de la síntesis selectiva de proteínas.

Si una neurona “decide” ser dopaminérgica - se inhibirán / inactivaran los genes de síntesis de la acetilcolina/ GABA, etc. La diferenciación celular en tipos básicos de neuronas (Purkinje, pirámides, colinérgicas, etc) está completa en el momento del nacimiento. La maduración de estas neuronas puede durar toda la vida. Aquí habrá interacción importante entre factores genéticos y ambientales- y cambios en la regulación tanto a corto como a largo plazo. (Receptores metabotrópicos pueden incidir en expresión a corto plazo??).

Diferenciación: se formarán todas las neuritas (dendritas y axón). La célula generará un árbol dendrítico, etc. que irá creciendo hasta su “diana” - o sea, la célula con la que debe hacer sinapsis. Las neuritas se forman, porque en cada una de ellas se va a organizar una estructura - el cono de crecimiento. A partir de este cono de crecimiento, se van a organizar los microfilamentos - microtúbulos de actina - estos filamentos van a crear unas digitaciones o filópodos (con la característica de que son retráctiles). Al alargarse - pueden unirse a elementos de la matriz extracelular - que los estirarán, facilitando su crecimiento. De esta forma se crean las dendritas - para que obtengamos la superficie necesaria para que esta neurona establezca sinapsis con otras células. Este proceso - así como el crecimiento del axón y el establecimiento de sinapsis es lo que se conoce como maduración neuronal.

En cuanto a la formación del axón - esto acompaña la creación de sinapsis.

7.3 formación de sinapsis y muerte neuronal.

durante nuestro desarrollo primero generamos un exceso de neuronas y conexiones. A continuación se produce un proceso de eliminación de sinapsis - e incluso de neuronas. Algunos autores describen esto como un proceso de escultura - donde eliminamos aquello que no es necesario o adaptativo a nuestro entorno y estímulos.

Cómo formamos el axón-

igual que el resto de neuritas, nace de un cono de crecimiento - una digitación con actina que va retrayéndose y contrayéndose. Pero a diferencia de las neuritas, un axón puede necesitar un crecimiento a distancias importantes (para una célula). Hay factores adicionales que contribuyen al crecimiento axonal - y que encuentre la vía adecuada en su trayectoria en la elongación. Entre los factores que influyen, hay varias hipótesis - que no son excluyentes mutuamente (probablemente todas son parciales y ciertas).

Primera hipótesis: la quimioafinidad. (propuesta por Sperry - Nobel del 81 - ha sido modificada desde entonces).

existen moléculas tanto en las células diana como en la zona en crecimiento del axón - y que estas moléculas son afines o fóbicas entre sí (se repelen). El axón se dirigirá hacia dianas con marcadores químicos afines.

Segunda hipótesis: factores neurotróficos. Son segregados por las células diana - trophein - alimentar. Nutren las neuronas que crecen - y favorecen que se dirija hacia allí un axón.

Tercera hipótesis: en el medio o matriz extracelular hay sustancias químicas que atraen o repelen a los axones en crecimiento. (Como las migas de Pulgarcito, vaya...)

Muchas veces los axones crecen hacia sus dianas agrupados, formando conjuntos o fascículos. Avanzan unidos entre sí. El axón que lleva la delantera se le llama el axón “pionero”. Otros axones posteriores se unirán a él - y lo usarán como guía y soporte en su crecimiento. Este proceso de agrupamiento en fascículos - se llama fasciculación. Una vez alcanzada la diana - falta establecer la sinapsis. A este proceso se le conoce como sinaptogénesis. Esto se inicia bastante pronto en el desarrollo. Mientras algunas neuronas están proliferando - otras están ya estableciendo sus sinapsis. La sinaptogénesis como tal, durará - de forma importante- hasta los dos años. Aunque siempre queda en el adulto cierta capacidad de modificación y creación de nuevas sinapsis.

Cuando se alcance la célula diana - tendrá lugar la diferenciación de los botones terminales - y se tendrán que dar modificaciones en la zona receptora postsináptica (densidad postsináptica).

Inicialmente hacemos una sobreproducción de sinapsis. El proceso no es muy preciso. Eso significa que hay neuronas que establecen sinapsis que después no se mantendrán y pueden llegar sinapsis a un órgano diana que después eliminará esas conexiones.

Hay varias maneras de eliminar sinapsis. Una es mediante la apoptosis (suicidio celular - o muerte genéticamente programada). Al activarse unos genes concretos - framentará su núcleo y desaparecerá limpiamente - sin afectar a las células vecinas.

La apoptosis eliminará en promedio el 50% de las neuronas y sus conexiones. (Según región, de 25% a 75%). hay apoptosis importante hasta los 16-17 años, sobre todo en zona frontal

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13-XI-2007

1a fase - sobreproducción de sinapsis

2a fase - eliminación y reorganización: apoptosis

la apoptosis es un proceso normal, que no sólo tiene lugar en el sistema nervioso. Por ejemplo - en el desarrollo de las manos. Nuestros dedos se forman unidos por membranas interdigitales. Estas membranas desaparecen por apoptosis celular. Los errores de la apoptosis suelen manifestarse como patología. Un problema en apoptosis puede dar un cáncer (células anormales que no son capaces de eliminarse). También el exceso de apoptosis da una patología - muchas enfermedades neurodegenerativas.

La densidad de sinapsis aumenta (en cortex visual - aumenta hasta los 11 meses - disminuye rápidamente hasta los 12, 13 años.

El inicio de la apoptosis puede estar asociado con la carencia de factores neurotróficos. Las células diana liberan factores neurotróficos. Como inicialmente hay una sobreproducción de sinapsis, estos axones competirán por los factores neurotróficos. Los axones que llegan más tarde o tienen menos acceso serán eliminados por apoptosis. Para que una neurona y sus conexiones sobrevivan es necesario que establezca sinapsis adecuadas con las células diana y forme parte de circuitos o redes neuronales funcionales. Las que queden excluidas de un circuito útil serán eliminadas. La eliminación de sinapsis coincide con el inicio de la actividad neural en respuesta a estímulos externos. Las que funcionan y se integran en circuitos serán eliminadas.

7.4. plasticidad del sistema nervioso

Podemos definir la plasticidad como la capacidad que tienen el sistema nervioso y las neuronas de experimentar cambios tanto en su estructura como en su funcionamiento en respuesta a los estímulos que recibe. Plástico - moldeable por la experiencia, tanto en estructura como en funcionamiento. Por ejemplo, estableciendo nuevas sinapsis, eliminando sinapsis ya existentes o modificarlas (fortalecièndolas, consolidándolas - más estables en el tiempo- )

podemos definir dos tipos de plasticidad del sistema nervioso:

- experiencia-esperada (filogenética-cultural): sólo dura un período relativamente corto (período crítico) que varía según cada conducta. Este período de tiempo durante el cual la conducta presenta la máxima vulnerabilidad a una serie de factores ambientales que son necesarios. Estos períodos se denominan “críticos” o de máxima susceptibilidad o vulnerabilidad. Este tipo de plasticidad se presenta sobre todo en conductas sensoriales (como la vista) o motor, aunque también en otros más complejos, como el lenguaje, en las que los indivíduos nacen con las conexiones o circuitos necesarios para ejecutar la conducta pero con una sobreproducción de sinapsis y neuronas, lo cual hará que el sistema no sea funcional. Por ejemplo. en la vista - nacemos con un gran número de neuronas y circuitos. Pero un niño tiene una capacidad visual limitada. Para que el circuito sea funcional, y aparezca la conducta de percepción visual, debe irse presentando al niño estímulos esperados (que desde el punto de vista cultural y evolutivo encajan con la capacidad de percepción).

Cortex visual - necesitará estímulos visuales. Centros linguísticos: habrá que hablarle. Algunas sinapsis se fortalecerán y otras desaparecerán. La experiencia con niños selváticos o a los que se tapan los ojos al nacer demuestran la existencia de un período sensible o crítico (en BIDD estudiamos esto). La privación de estímulos adecuados en estos períodos van a dar problemas permanentes de desarrollo. Los niños españoles nacen capaces de distinguir los matices tonales del cantonés - pero un adulto que sólo haya oído español no.

- experiencia dependiente (ontogénico-cultural): único para cada individuo. Modificación de sinapsis dura toda la vida. Esta está relacionada con la capacidad para aprender nuevas capacidades y establecer nuevos recuerdos. Es la base del aprendizaje y la memoria. Generamos nuevas sinapsis, nuevas neuronas, incluso - que deberán integrarse en nuevos circuitos para sobrevivir. Estas nuevas neuronas pueden estar asociadas a aprendizaje, pero no a la recuperación funcional (de funciones perdidas).

Nuestro cerebro será el resultado de un proceso biológico y de factores ambientales, que modulan la expresión de los genes. (Factores “epigenéticos”). (La nutrición, el estrés materno, hormonas sexuales, estimulación, ...)

concepto de reserva cognitiva - si hay una buena reserva de circuitos, hay una mayor resistencia a las patologías de la senilidad.